A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta 6,5 milhões de americanos com 65 anos ou mais, e dois terços desta população são mulheres, segundo a Associação de Alzheimer. É uma tendência que vale em todo o mundo.
Hoje, no Brasil, a Associação Brasileira de Alzheimer (ABRAz) estima que há 1,5 milhão de pessoas vivendo com a doença, e até 2050, os casos de Alzheimer podem quadruplicar na população brasileira caso medidas de saúde não sejam adotadas.
A doença de Alzheimer é caracterizada por uma ampla heterogeneidade nas funções cognitivas e síndromes comportamentais, fatores de risco e mecanismos fisiopatológicos.
Diferenças relacionadas ao sexo na anatomia e função neural estão começando a surgir, e o sexo pode constituir como um fator importante para a estratificação do paciente com DA e tratamento personalizado.
As mulheres estão em maior risco que os homens de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo da vida.
A doença também tende a piorar mais rapidamente nas mulheres, as quais também experimentam uma gama mais ampla de sintomas cognitivos, ou seja, aqueles relacionados ao pensamento, aprendizado e memória.
Apesar da explicação para a diferença na taxa de diagnósticos da doença de Alzheimer entre mulheres e homens ser ainda uma questão em desenvolvimento, evidências crescentes, sugerem que um verdadeiro aumento do risco pode complementar as explicações epidemiológicas que descrevem o aumento da prevalência feminina da doença.
É importante ressaltar que os mecanismos biológicos que são intrínsecos às mulheres são cada vez mais proeminentes na literatura. Especificamente, aqueles que envolvem a idade das alterações na sinalização de hormônios sexuais, dimorfismo sexual em estruturas neurais, gene por sexo, interações, aumentos específicos da mulher nas respostas imunes e a interação entre o sexo e estresse vêm ganhando força como importantes determinantes da DA.
Riscos mais altos de declínio cognitivo e demência e níveis mais altos de neuropatologia da doença de Alzheimer foram associados a menopausa precoce, induzida cirurgicamente, indicando que menopausa antes dos 40-45 anos (como resultado de remoção ovariana, quimioterapia, tratamento com inibidor de aromatase ou insuficiência ovariana prematura) representa um fator de risco específico para demência da DA nas mulheres.
Alterações nos hormônios esteroides sexuais (isto é, estrogênio e progesterona em mulheres e testosterona em homens) têm sido associados ao início e progressão da DA, representando uma explicação endocrinológica para o risco da doença.
Entre esses hormônios sexuais, o estrogênio tem recebido mais atenção em investigações clínicas e pré-clínicas. Embora grande parte do estrogênio do corpo é sintetizado nos ovários, uma quantidade significativa também é produzida no sistema nervoso central, onde 1 das 3 isoformas de estrogênio, o estradiol (E2) e seu receptor (ER), tem sido observados em níveis elevados em regiões do sistema límbico, como hipotálamo e hipocampo, participando em comportamentos específicos relacionados ao sexo, regulando a plasticidade sináptica e promovendo a sobrevivência neural.
Devido ao seu papel neuroprotetor, a rápida diminuição dos níveis de estrogênio durante a menopausa tem sido proposta como um gatilho para o desenvolvimento da DA nas mulheres.
Um estudo clínico da Mayo´s Clinic, mostrou um aumento de quase 2 vezes no risco de demência em mulheres submetidas a ooforectomia bilateral antes da menopausa. A menopausa cirúrgica também era associada a uma patologia associada a proteína Tau, envolvida com funções estruturais das células.
Outro estudo, realizado pelo Condado de Cache, demonstrou que mulheres que fizeram a terapia de reposição hormonal no período da perimenopausa tiveram menos riscos de desenvolver a DA mais tarde em suas vidas.
Evidências clínicas já sugeriram uma ligação entre estresse psicossocial e DA, a pelo menos 2 décadas atrás. Aumentos, relacionados ao estresse, nos níveis de cortisol plasmático e correlações entre níveis aumentados de cortisol e a gravidade do declínio cognitivo foram relatados na doença de Alzheimer.
Muitos comportamentos anormais, denominados sintomas comportamentais e psicossociais em demência, ocorrem em uma taxa alta em pacientes com DA, e pelo menos alguns desses comportamentos anormais podem ser atribuídos a alterações na sinalização do hormônio do estresse.
Como as mulheres são mais suscetíveis a doenças influenciadas pelo estresse, nestes casos de DA, tais alterações hormonais podem influenciar muito a diferença entre homens e mulheres na taxa de progressão da DA.
Embora as evidências clínicas que demonstrem uma interação entre sexo e estresse no desenvolvimento da DA permaneçam escassas, estudos já demonstraram que mulheres com a doença de Alzheimer leve a moderada têm níveis significativamente aumentados de produção de cortisol em comparação com seus homólogos masculinos, embora esses dados não possam estabelecer a sua causa.
Estudos pré-clínicos também mostraram uma diferença na patogênese da DA sob estresse psicossocial. Por exemplo, o estresse de restrição de 5 dias (6 h/d) em camundongos transgênicos capazes de desenvolver os sintomas semelhantes da doença de Alzheimer, leva a níveis aumentados de peptídeos neurotóxicos Aβ42, fragmento C-terminal clivado por β-secretase (C99) no hipocampo de camundongos fêmeas, mas não nos machos, num período anterior aquele onde os déficits comportamentais são observados.
Neste sentido, estudos mais detalhados usando modelos animais pré-clínicos para explorar essas explicações moleculares começam a desvendar o mistério sobre o aumento do risco de DA em mulheres e a promessa de futuras terapêuticas através desta linha de investigação continua alta.
Em um novo estudo, publicado na revista Nature, os autores investigaram se o FSH está envolvido no desenvolvimento da doença de Alzheimer, já que os níveis de FSH aumentam acentuadamente nas mulheres na época da menopausa.
Neste trabalho, os pesquisadores utilizaram camundongos geneticamente modificados capazes de desenvolver sintomas semelhantes à doença de Alzheimer em um estado de menopausa.
Os resultados demonstraram que os níveis de FSH aumentaram no sangue desses camundongos, que também tiveram declínio cognitivo acelerado e um acúmulo de placas beta-amiloides e emaranhados de tau em seus cérebros, características da doença de Alzheimer.
Quando os pesquisadores deram aos camundongos um anticorpo capaz de bloquear o FSH, esses efeitos foram muito menos graves. Camundongos machos, que produzem algum FSH, também tiveram menos acúmulo de beta-amiloide no cérebro após o tratamento com o anticorpo.
Em outros experimentos, os autores descobriram que o bloqueio de FSH causou uma redução em certas enzimas chamadas da via C/EBPβ-AEP/δ-secretase, que contribuem para o acúmulo de beta amilóide e tau, em neurônios de regiões específicas do sistema nervoso central destes animais.
Além do trabalho em camundongos, a equipe encontrou receptores para FSH em amostras de tecido retiradas de cérebros humanos e de ratos. Outros trabalhos mostraram que o FSH pode atravessar a barreira hematoencefálica e se ligar a esses receptores nas células nervosas.
Tanto em neurônios humanos quanto em ratos, quando o FSH se liga a esses receptores, ele ativa a via C/EBPβ-AEP/δ-secretase e causa a produção de beta-amiloide e tau. O bloqueio desses receptores no cérebro também diminuiu os sintomas de Alzheimer em camundongos.
Em resumo, as evidências indicam padrões específicos do sexo na manifestação da doença de Alzheimer, bem como diferenças sexuais nas taxas de declínio e atrofia cerebral, sugerindo que o sexo é uma variável crucial na heterogeneidade da doença, e que existem fatores de risco específicos para mulheres.
Aqui vale a pena notar, que independentemente do impacto dos hormônios sexuais na DA, é provável que tais alterações sejam subjacentes e provavelmente unificam muitos dos aumentos observados no risco da doença de Alzheimer nas mulheres, quando vistos do ponto de vista genético, e níveis estruturais.
Finalmente, à medida que avançamos em direção à “medicina personalizada”, melhorando nossa compreensão do dimorfismo sexual subjacente ao risco da DA, tal compreensão será fundamental para o desenvolvimento de tratamentos especialmente eficazes em mulheres, mas essa linha de pesquisa também tem o potencial para revelar novos alvos para o tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas distúrbios em ambos os sexos.
Nós, do RICHET Medicina e Diagnóstico, assumimos o compromisso de trazer informações relevantes e atuais para você.
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Referências:
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Ferretti MT, Iulita MF, Cavedo E, Chiesa PA, Schumacher Dimech A, SantuccioneChadha A, Baracchi F, Girouard H, Misoch S, Giacobini E, Depypere H, Hampel H; Women’sBrain Project andthe Alzheimer Precision Medicine Initiative. Sex differences in Alzheimer disease - the gateway toprecision medicine. Nat RevNeurol. 2018 Aug;14(8):457-469. doi: 10.1038/s41582-018-0032-9. PMID: 29985474.
Shao H, Breitner JCS, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormonetherapyand Alzheimer diseasedementia: New findingsfromthe Cache CountyStudy. Neurology2012;79:1846-52. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e318271f823
Bressiani P, da Silva GF, Corrêa M. Efeitos do estrogênio sobre a cognição da mulher em menopausa. RevNeurocienc2022;30:1-25.
Linkagem:
FSH está envolvido no desenvolvimento da doença de Alzheimer: www.richet.com.br/exame/pesquisa-de-polimorfismos-n680s-gene-fshr-e-n312s-gene-lhcgr
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