A doença cardíaca é uma das principais causas de morte em todo o mundo e muitas vezes ocorre em famílias.
A pesquisa genômica cardiovascular identificou muitas variantes genéticas associadas a essas condições cardíacas, e estudos mostraram que a maioria destas variantes genéticas são familiares únicas, e vistas raramente [1].
Neste sentido, a identificação de uma variante patogênica rara leva a um diagnóstico mesmo na ausência do fenótipo, e isto pode informar e ajudar no tratamento para reduzir os riscos, mesmo antes da sua expressão fenotípica.
Quais são os benefícios potenciais dos testes genéticos para os pacientes com problemas cardíacos?
Embora as doenças cardíacas possam ocorrer em qualquer idade, os fatores de risco hereditários podem ser diagnosticados em idades jovens, ajudando no manejo clínico dos sintomas. Nesta direção, identificar e gerenciar riscos para certas doenças cardíacas pode ajudar a prevenir eventos cardíacos.
Os testes genéticos para doenças cardiovasculares podem: estabelecer ou confirmar o diagnóstico adequado; identificar riscos para sintomas relacionados adicionais; auxiliar na modificação de mudanças no estilo de vida, incluindo dieta e exercícios; resultar em um gerenciamento de sintoma mais personalizado; informar os membros da família sobre seus próprios fatores de risco, e oferecer opções de planejamento familiar
Os avanços dos conhecimentos sobre a hereditariedade das arritmias cardíacas resultaram num amplo conhecimento dos principais genes envolvidos nas síndromes de arritmia hereditária, como a síndrome do QT longo (LQTS), síndrome de Brugada (SB), taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), e a síndrome do QT curto (SQTS) [2].
Genes envolvidos na síndrome genética do QT longo
A LQTL é uma doença autossômica dominante, e cerca de 75% dos pacientes com essa síndrome abriga uma variante nos genes de suscetibilidade à LQTS. Destes genes, mais de 90% são encontrados nos três principais genes: KCNQ1; KCNH2 e SCN5A [3].
Variantes SCN5A com ganho de função dos canais NaV, ocasionam um aumento da corrente de entrada de sódio persistente nas fases II e III, já que ocorrem falhas nestes canais para inativarem ou reativarem-se após suas recuperações da inativação. Tais alterações ocorrem predominantemente em momentos de baixa frequência cardíaca, como durante o sono [4].
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC)
As TVPC podem ser responsáveis por 30-50% das mortes, em jovens até aos 40 anos, caracterizada por síncope e morte súbita. O exercício físico ou uma emoção aguda podem desencadear um episódio de TVPC.
A patogênese da TVPC foi explicada pela primeira vez por variantes de ganho de função no gene RYR2, e é responsável por ~60% dos pacientes. Tais mutações no gene RYR2 resultam em movimentações intracelulares anormais de cálcio (Ca2+) [5].
A contribuição da genética nestes casos de morte súbita é importante não só para o diagnóstico da causa da morte, mas também porque permite prevenir outras mortes entre os familiares da vítima em primeiro grau, que tenham a mesma informação genética.
A síndrome de Brugada (BrS)
O gene SCN5A foi o primeiro descrito na síndrome BrS, e as variantes SCN5A identificadas com perda de função [6].
O gene SCN10A também apresenta-se alterado e a perda de sua função está associada ao BrS. Tal gene codifica uma subunidade do poro do canal de sódio neuronal NaV1.8, e está presente no tecido intracardíaco e possivelmente cardiomiócitos [7].
Os efeitos mecanísticos das variantes de SCN10A podem estar relacionados com a consequente expressão alterada de SCN5A.
Atualmente, as recomendações terapêuticas não requerem dados genéticos, embora isso possa mudar com o aumento das recomendações pelos médicos dos painéis genéticos existentes.
A síndrome do QT curto (SQTS)
A hereditariedade da SQTS aparece em 15%–25% das famílias. Variantes de ganho de função nos genes do canal de potássio KCNH2, KCNQ1 e KCNJ2 foram associados e levam a um aumento na corrente de repolarização [8].
Fibrilação atrial (FA)
Atualmente, não existe uma abordagem clinicamente aplicável de teste genético para o manejo da FA, já que a propensão à arritmia está presente em outras síndromes, como a BrS.
Contudo, estudos já demonstraram cinco principais genes associados à FA prematura via análise de ligação familiar ou GWAS. Tais genes são KCNQ1, NPPA, TBX5, MYL4 e TTN [9].
Direções futuras para testes genéticos
Como a suscetibilidade poligênica as síndromes de arritmia hereditária pode atuar como um modificador de expressividade de variantes raras ou pode ser suficientemente potente para levar a expressão fenotípica, os painéis genéticos cardíacos nestes casos desempenham um importante papel diagnóstico.
Além disso, abordagens genéticas em arritmias comuns como a AF será provavelmente conduzida através destes testes com um foco inicial em prever a resposta a drogas antiarrítmicas e ablação por cateter [10].
No futuro, os painéis genéticos provavelmente ajudarão a prever a atuação dos genes e a resposta aos tratamentos, assim como para a estratificação de risco. Neste sentido, ensaios funcionais de alto rendimento, para apoiar a causalidade de variantes associadas e desenvolvimento de novas terapias, deverão ser realizados.
Nós, do RICHET Medicina e Diagnóstico, assumimos o compromisso de trazer informações relevantes e atuais para você.
O RICHET atua tanto na área hospitalar, como em parceria com clínicas especializadas em diversas especialidades médicas. Além disso, oferece estrutura de atendimento laboratorial a centros de pesquisa clínica com apoio técnico, operacional e logístico. Estamos prontos para lhe atender e garantir os melhores resultados em exames laboratoriais.
Referências:
[1] Ashley EA, Hershberger RE, Caleshu C, Ellinor PT, Garcia JGN, et al. Genetics and cardiovascular disease: a policy statement from the American Heart Association. Circulation. 2012;126(1)142-157. Epub 2012 May 2.
[2] Specterman MJ, Behr ER. Cardiogenetics: the role of genetic testing for inherited arrhythmia syndromes and sudden death. Heart. 2022 Sep 27:heartjnl-2021-320015. doi: 10.1136/heartjnl-2021-320015. Epub ahead of print. PMID: 36167638.
[3] Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A. ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J 2015; 2015:2793–867.
[4] Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the longQT syndrome. Circulation 2001; 103:89–95.
[5] Cerrone M, Napolitano C, Priori SG. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: A paradigm to understand mechanisms of arrhythmias associated to impaired Ca(2+) regulation. Heart Rhythm 2009; 6:1652–9.
[6] Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, et al. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res 1999; 85:803–9.
[7] Man JCK, Bosada FM, Scholman KT, et al. Variant Intronic Enhancer Controls SCN10Ashort Expression and Heart Conduction. Circulation 2021; 144:229–42.
[8] Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by Hrs, EHRA, and APHRS in may 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm 2013; 10:1932–63.
[9] Roselli C, Rienstra M, Ellinor PT. Genetics of atrial fibrillation in 2020. Circ Res 2020; 127:21–33.
[10] Kany S, Reissmann B, Metzner A, et al. Genetics of atrial fibrillation-practical applications for clinical management: if not now, when and how? Cardiovasc Res 2021; 117:1718–31.
