A invenção da terapia antirretroviral (TARV) em 1996 levou a uma melhoria significativa da qualidade de vida das pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) a longo prazo.
A terapia antirretroviral também é responsável pelas diminuições da progressão quanto à transmissão da doença, embora a TARV sozinha não possa curar a infecção pelo HIV devido à persistência viral em um reservatório inacessível de células infectadas de forma latente [1].
Nos programas nacionais de tratamento ao HIV, a avaliação da supressão viral ao nível populacional serve como um indicador-chave para avaliar as medidas de desempenho de qualidade que se alinham com a meta da estratégia nacional de HIV/AIDS [2].
A carga viral plasmática é um biomarcador essencial na quantificação da carga viral entre pessoas com HIV em atendimento clínico, programas de HIV e pesquisa [3].
O monitoramento da carga viral demonstrou valor clínico na determinação da eficácia do tratamento e no prognóstico dos pacientes recebendo cuidados [4]. Pacientes com carga viral suprimida têm menores riscos de morbidade, mortalidade e potencial de transmissão do HIV [5].
A introdução e o uso de diagnósticos mais sensíveis resultaram em diminuição da carga viral inferior aos limites de detecção, ou seja, de <400 cópias/mL no ensaio de primeira geração para <50 cópias/mL, e depois, mais recentemente, para <20 cópias/mL [6,7,8].
Embora as medidas da carga viral sejam normalmente obtidas em série, na prática, os profissionais de saúde, pesquisadores e implementadores de programas geralmente usam valores não cumulativos nas suas análises.
Por exemplo, os beneficiários do Programa Ryan White HIV/AIDS nos EUA utilizam uma única avaliação quantitativa para definir a supressão viral como tendo menos de 200 cópias por mL no último teste de carga viral de HIV durante o ano de medição, ao monitorar os resultados dos clientes do programa [9].
Embora essa definição de valor único tenha sido parte integrante do atendimento ao cliente, sua utilidade na captura da dinâmica da carga viral de um cliente ao longo do tempo é desconhecida.
Alguns autores argumentam que medidas cumulativas de carga viral, como supressão viral sustentada, podem ser mais informativas, dadas as flutuações da carga viral que ocorrem ao longo do tempo [10].
Alguns pacientes podem apresentar falha virológica ou baixo nível de viremia persistente, e embora as diretrizes clínicas da terapia antirretroviral mostrem quais intervenções clínicas direcionadas podem ser fornecidas imediatamente aos pacientes identificados com falha virológica, elas têm recomendações limitadas para o manejo clínico de casos de baixo nível de viremia.
Num estudo publicado na revista Front Med (Lausanne), os autores examinaram se o baixo nível de viremia em diferentes níveis e frequências estavam associadas as falhas virológicas subsequentes [11].
Com este estudo, os autores esperavam fornecer evidências concretas para informar as melhores diretrizes para intervenções clínicas direcionadas ao melhor gerenciamento de pacientes com baixo nível de viremia.
Os autores analisaram 93.944 indivíduos adultos que estavam no início do uso das terapias antirretrovirais. Os limites de baixo nível de viremia (LBNV) foi definido como tendo uma carga viral de 51-999 cópias/mL pelo menos uma vez [11].
Os indivíduos com LBNV foram agrupados em três categorias: 51-199, 200-399 e 400-999 cópias/mL. Pacientes com múltiplos episódios de LBNV foram classificados com base no maior resultado da carga viral.
Os indivíduos com LBNV também foram agrupados pela frequência de LBNV, ou seja, um único episódio, dois episódios consecutivos, dois episódios intermitentes, mais de dois episódios consecutivos e mais de dois episódios intermitentes.
Como resultados, os autores observaram que a maioria dos casos de LBNV foi encontrada em indivíduos com carga viral de 50-199 cópias/mL, seguidos por 400-999 e 200-399 cópias/mL [11].
A maioria dos casos de LBNV apresentou episódios únicos, e os números de LBNV com dois episódios consecutivos, dois episódios intermitentes, mais de dois episódios consecutivos e mais de dois episódios intermitentes diminuíram sucessivamente [11].
Os fatores de risco associados à falha virológica incluíram: nível intermediário (200-399 cópias/mL) e alto nível (400-999 cópias/mL) de LBNV, episódios únicos de LBNV e dois ou mais de dois episódios consecutivos de LBNV, que pode colocar os indivíduos em um risco 1,28-2,26 vezes maior de falha virológica [11].
Neste estudo, os autores sugeriram que a atenção médica imediata e reforçada deve ser colocada em pacientes com carga viral de 200-999 cópias/mL [11].
Os pacientes que sofreram baixo nível de viremia uma vez devem ser direcionados para o gerenciamento de casos e repetir o teste de carga viral dentro de 24 semanas para determinar se a LBNV é persistente e monitorar a falha virológica.
A concepção de ensaios de intervenções com novos agentes com o potencial de conferir um período de remissão do HIV sem a TARV continua a ser um objetivo científico e comunitário fundamental.
Num estudo publicado na revista Trials, os autores detalharam a lógica, o design e os resultados de um estudo randomizado de fase II, que determinará se uma combinação de dois anticorpos amplamente neutralizantes de ação prolongada (bNAbs) pode resultar em supressão sustentada do HIV na ausência de TART entre indivíduos com recuperação imunológica tratados desde a infecção primária pelo HIV [12].
O desenho do estudo permitirá testar duas hipóteses, sendo a primeira que a combinação de bNAbs de ação prolongada resultará em um período sustentado e quantificável de controle viral em comparação com placebo entre um grupo especificamente selecionado de indivíduos que iniciaram a TART na infecção primária pelo HIV.
A segunda hipótese sugere que os bNAbs podem conduzir o controle sustentado do HIV além da duração das concentrações detectáveis de bNAb, por meio de processos mediados pela imunidade inata do hospedeiro.
Isso é baseado em evidências de que o HIV pode ser controlado na ausência de terapia antirretroviral, em indivíduos frequentemente denominados “controladores de elite”, e esse controle é mediado por células T CD8 específicas do HIV-1 altamente potentes [13].
Em modelos de macacos símio/vírus da imunodeficiência humana (SHIV), a depleção de células T CD8 resultou na perda do controle viral nestes macacos suprimidos viralmente após infusões de 3BNC117, sugerindo que as células T CD8 são responsáveis pelo controle da replicação do vírus em macacos controladores [14].
Apesar de ainda não estar claro se respostas semelhantes de células T CD8 em humanos podem ser desencadeadas por bNAbs, este desenho de estudo fornecerá insights virológicos e imunológicos significativos sobre os mecanismos de controle viral mediados por bNAb que determinam o controle e a remissão do HIV.
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Referências:
[1] Ndung’u T, McCune JM, Deeks SG. Why and where an HIV cure is needed and how it might be achieved. Nat Res Forum. 2019;576(7787):397–405. doi: 10.1038/s41586-019-1841-8.
[2] U.S. Department of Health and Human Services. HIV National Strategic Plan for the United States: A roadmap to end the epidemic 2021–2025. Washington, DC; 2021.
[3] Mugavero MJ, Napravnik S, Cole SR, Eron JJ, Lau B, Crane HM, et al. Viremia copy-years predicts mortality among treatment-naive HIV-infected patients initiating antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2011; 53:927–35.
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[6] Erali M, Hillyard DR. Evaluation of the ultrasensitive Roche Amplicor HIV-1 monitor assay for quantitation of human immunodeficiency virus type 1 RNA. J Clin Microbiol. (1999) 37:792–5. 10.1128/JCM.37.3.792-795.1999.
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[8] Revets H, Marissens D, de Wit S, Lacor P, Clumeck N, Lauwers S, et al. Comparative evaluation of NASBA HIV-1 RNA QT, AMPLICOR-HIV monitor, and QUANTIPLEX HIV RNA assay, three methods for quantification of human immunodeficiency virus type 1 RNA in plasma. J Clin Microbiol. (1996) 34:1058–64. 10.1128/jcm.34.5.1058-1064.1996.
[9] Department of Health and Human Services. Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV [Internet]. 2019 [cited 2019 Nov 2]. p. 298. Available from: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
[10] Sheehan DM, Dawit R, Gbadamosi SO, Fennie KP, Li T, Gebrezgi M, et al. Sustained HIV viral suppression among men who have sex with men in the Miami-Dade County Ryan White Program: the effect of demographic, psychosocial, provider and neighborhood factors. BMC Public Health. 2020; 20:326.
[11] An J, Lao Y, Tang S, Lou J, Li T, Dong X. The Impact of Low-Level Viraemia on Virological Failure-Results From a Multicenter HIV Antiretroviral Therapy Cohort Study in Yunnan, China. Front Med (Lausanne). 2022 Jul 4; 9:939261. doi: 10.3389/fmed.2022.939261. PMID: 35860732; PMCID: PMC9289465.
[12] Lee MJ, Collins S, Babalis D, Johnson N, Falaschetti E, Prevost AT, Ashraf A, Jacob M, Cole T, Hurley L, Pace M, Ogbe A, Khan M, Zacharopoulou P, Brown H, Sutherland E, Box H, Fox J, Deeks S, Horowitz J, Nussenzweig MC, Caskey M, Frater J, Fidler S. The RIO trial: rationale, design, and the role of community involvement in a randomised placebo-controlled trial of antiretroviral therapy plus dual long-acting HIV-specific broadly neutralising antibodies (bNAbs) in participants diagnosed with recent HIV infection-study protocol for a two-stage randomised phase II trial. Trials. 2022 Apr 5;23(1):263. doi: 10.1186/s13063-022-06151-w. PMID: 35382844; PMCID: PMC8981886.
[13] Walker BD, Yu XG. Unravelling the mechanisms of durable control of HIV-1 [Internet]. Vol. 13, Nature Reviews Immunology. Nat Rev Immunol. 2013:487–98 Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797064/.
[14] Nishimura Y, Gautam R, Chun TW, Sadjadpour R, Foulds KE, Shingai M, et al. Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV. Nature. 2017;543(7646):559–563. doi: 10.1038/nature21435.
