Um novo marcador de câncer prostático PCA3 começou a ser disponibilizado em laboratórios clínicos europeus. O teste é feito em amostras de URINA coletadas logo após o EXAME DE TOQUE RETAL, no próprio consultório médico. A amostra só pode ser coletada em frascos especiais, fornecidos pelo laboratório. Através de um convênio colaborativo com laboratórios europeus, passamos a disponibilizar o teste.

Clinical Chemistry 56:8 1212–1213 (2010)

Will Emerging Prostate Cancer Markers Redeem Themselves?

Kristina Hotakainen and Ulf-Håkan Stenman

 Durante as últimas décadas, a incidência de câncer de próstata vem aumentando dramaticamente, devido, principalmente, à utilização da dosagem de PSA como teste de rastreio diagnóstico em larga escala. A dosagem sérica de PSA é, indubitavelmente, um dos marcadores tumorais com melhor aplicação clínica, possibilitando a detecção precoce de casos clinicamente relevantes de Ca de próstata; entretanto, os benefícios clínicos como método de rastreio ainda são assunto de estudos e considerações. Nos Estados Unidos, um estudo mostrou que os benefícios clínicos da utilização do PSA como método de rastreio em pacientes entre 55 e 74 anos não puderam ser comprovados. Já o estudo europeu demonstrou uma redução de 20% na mortalidade em pacientes com 55 a 69 anos(1). Os resultados dos estudos ainda são conflitantes, principalmente porque o PSA, assim como a grande maioria dos marcadores tumorais, não é tumor específico. A concentração sérica de PSA também pode refletir o volume prostático, que pode se apresentar elevado em condições benignas como a hiperplasia e também em processos inflamatórios da próstata. Por este motivo, uma grande parte dos pacientes acaba sendo submetida a procedimentos invasivos que geram desconforto, como biópsias repetidas que poderiam ser desnecessárias. Outro problema causado pela utilização do PSA como teste de rastreio é o diagnóstico superestimado, ou seja, a detecção de cânceres clinicamente insignificantes, que não trariam maiores prejuízos à saúde do paciente durante o resto da sua vida. Estima-se que o índice deste tipo de diagnóstico esteja em torno de 50%. Muitos pacientes com este tipo de diagnóstico acabam recebendo tratamentos de pouco custo-benefício à sua saúde. Para reduzir o tratamento em pacientes que não se beneficiariam com ele, os clínicos têm adotado práticas de vigilância ativa destes pacientes. Pacientes considerados com bom prognóstico baseado no escore Gleason ≤ 6 por biópsia, densidade do PSA < 0,15 e não mais que dois núcleos de biópsia com câncer, são monitorados de acordo com esquemas estritos que compreendem a dosagem do PSA, exame clínico e repetição anual das biópsias. O tratamento ativo é oferecido se o tumor apresenta sinais de progressão. A vigilância ativa acaba sendo, entretanto, subutilizada por causa da falta de critérios bem definidos para a intervenção (isto é, não é possível a real diferenciação de tumores inócuos daqueles que necessitam de terapia curativa). Um novo e promissor marcador de câncer de próstata, chamado PCA3 (Antígeno de Câncer Prostático 3), foi recentemente introduzido e a sua utilização como preditor de curto prazo para a progressão da biópsia tem sido estudada em programas de vigilância ativa(2).

                O PCA3 é um fragmento de mRNA codificado pelo gene PCA3 [antígeno prostático 3 (codificação não protéica), também chamado de DD3] . O PCA3 é altamente específico da próstata e tem uma produção aumentada em 66 vezes em tecidos cancerosos da próstata, quando comparado com tecidos prostáticos normais. Os testes para a detecção se baseiam na detecção por PCR com transcrição reversa em equipamentos automatizados(3) , nos quais o mRNA do PSA e do PCA3 são amplificados a partir de células urinárias em amostras de urina coletadas imediatamente após o exame de toque retal. O valor do mRNA do PSA reflete a quantidade de células prostáticas, enquanto a relação mRNA PCA3/PSA reflete a proporção de células tumorais na amostra. Esta relação multiplicada por 1000 produz o escore PCA3. Apesar da forma da coleta da amostra não ser tão simples quanto outros testes,  o que é crucial para a obtenção de resultados confiáveis, tem sido demonstrado uma boa reprodutibilidade do teste.

                A probabilidade para câncer de próstata aumenta de acordo com o escore PCA3. Um escore de 35 corresponde a uma probabilidade de 30%-47% de obtenção de câncer em uma biópsia; entretanto, um cutoff ideal ainda é matéria de discussão. Utilizando um equipamento automatizado (Progensa(3)) e um escore PCA3 com cutoff de 35, casos de câncer prostático puderam ser detectados com uma sensibilidade diagnóstica de 47%-58% e com uma especificidade diagnóstica de > 70% para a detecção de câncer em biópsia. Alguns estudos mostram que o PCA3 apresenta maiores valores sobre a curva ROC (AUC) (0,66-0,76) do que o PSA (0,52-0,73). Além disso, o escore PCA3 tem sido reportado com correlação com o volume tumoral, mas não com o volume prostático ou a concentração sérica de PSA. O escore PCA3 tem sido também associado com a extensão extra-capsulardo tumor(4). Em outros estudos, entretanto, a correlação entre o PCA3 e os parâmetros clássicos de prognóstico não foram confirmados. O efeito de inibidores da α-redutase, tratamentos hormonais, e outras terapias na produção do PCA3 é ainda pouco conhecido; sabe-se, entretanto, que biópsias repetidas não afetam o resultado.

                A alta especificidade do PCA3 para câncer e o seu sugestivo potencial na avaliação da agressividade do tumor levou a uma grande expectativa para a utilização de PCA3, tanto para reduzir a necessidade de realização de biópsias e auxílio na orientação terapêutica, como, por exemplo, para a estratificação de pacientes para a decisão de vigilância ativa ou tratamento imediato. Estes aspectos foram recentemente avaliadas por Tosoian et al. (2) Eles estudaram 294 homens no programa de controle da Johns Hopkins University, que teve início em 2007, no qual foram comparados os escores PCA3 em homens com progressão da doença no seguimento da biópsia com os homens sem progressão. Eles não encontraram nenhuma diferença entre os dois grupos na pontuação PCA3 média (P = 0,13), e a análise da curva ROC revelou que o PCA3 não foi útil para os homens com a progressão na biópsia (AUC = 0,589; P = 0,076). No entanto, havia uma proporção significativamente menor de PSA livre (fPSA%) (P = 0,013) neste grupo, em comparação com aqueles sem progressão. O tempo relativamente curto de follow-up e os pacientes representando um grupo com prognóstico favorável, conforme evidenciado por uma concentração relativamente baixa de PSA total e uma %fPSA elevada no ato da entrada no estudo, juntamente com uma excelente adesão ao programa de vigilância, são limitações potenciais do estudo. Outro estudo relatou resultados mais promissores em relação à utilização do PCA3. Remzi et al.(5) encontraram escores mais elevados de PCA3 nos homens com biópsias positivas (escore de PCA3 com pontuação media de 50,4), que foram precedidos por > duas biópsias negativas, em comparação com os homens com subsequentes biópsias de vigilância negativas (PCA3 mediana 28,2; P = 0,001). Os pesquisadores também concluíram que o aumento do valor combinado com neoplasia intra-epitelial prostática de alto grau pode predizer o achado de câncer no seguimento da biópsia. Assim, os resultados referentes aos benefícios do uso do PCA3 são ainda conflitantes, e a utilidade do tratamento baseado na dosagem do PCA3 necessita de maiores estudos.

                Apesar da validade da utilização isolada do PCA3 como marcador de prognóstico ser controversa, permanece o valor da utilização de vários fatores multivariáveis. Tosoian et al. acharam que uma baixa %fPSA é significativamente associada com biópsias positivas(2), e outros estudos vêm demonstando que a %fPSA é capaz de predizer a agressividade do tumor e a reclassificação no escore de Gleason em biópsias após prostatectomia radical. Em um estudo anterior, um modelo baseado em uma análise multivariável de PCA3, PSA total e escore de Gleason na biópsia, demonstrou o aprimoramento da predição de extensão extra-capsular do tumor(4). Seria interessante ver se a inclusão da %fPSA iria aprimorar o valor prognóstico de vários modelos matemáticos.

Referências:

1. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320–8.

2. Tosoian JJ, Loeb S, Kettermann A, Landis P, Elliot DJ, Epstein JI, et al. Accuracy of PCA3 measurement in predicting short-term biopsy progression in an active surveillance program. J Urol 2010;183:534–8.

3. Groskopf J, Aubin SM, Deras IL, Blase A, Bodrug S,Clark C, et al. APTIMA PCA3 molecular urine test:development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006;52:1089–95.

4. Whitman EJ, Groskopf J, Ali A, Chen Y, Blase A,Furusato B, et al. PCA3 score before radical prostatectomy predicts extracapsular extension andtumor volume. J Urol 2008;180:1975– 8; discussion 1978–9.

5. Remzi M, Haese A, van Poppel H, de la Taille A,Stenzl A, Hennenlotter J, Marberger M. Follow-up of men with an elevated PCA3 score and a negative biopsy: does an elevated PCA3 score indeed predict the presence of prostate cancer? BJU Int [Epub ahead of print 2010 Mar 25].